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张伯礼石等都喜欢SARS-CoV-2的“完整结构图”有多好-

发布时间:2020-09-29  分类:教育新闻  作者:dadiao  浏览:20

原标题:张伯礼、石、等。SARS-CoV-2的“完整结构图”有多好?


来源:科技日报


◎科技日报记者张家星


希望大家能好好看看这篇文章。想想SARS-CoV-2的演变,确实给了人们很多启示。”9月19日,在一次学术研讨会上,“人民英雄”国家荣誉称号获得者、中国工程院院士张伯礼展示了新型冠状病毒的完整结构图。


张伯礼说,这是清华一群从事结构生物学的年轻人做的工作。看完之后,人们都倒吸一口凉气,他们已经把病毒的整个子结构解决得很清楚了。


这是什么图?我可以跨界拿下张伯礼院士的CALL。


不仅如此,据报道,该研究得到了中国科学院院士石、中国工程院院士的大力支持,女神级结构生物学家的敦促,“不要找借口,三天内必须完成论文”。


9月20日,《科技日报》记者迫不及待地前往清华大学结构生物学高科技创新中心研究员李赛的研究团队。


给整个病毒做“CT”


从里到外展示“最真颜”


9月15日,《细胞》在线公布了清华大学李赛团队和李兰娟院士团队的研究成果《新冠病毒的分子结构》,并通过冷冻电镜层析技术,将SARS-CoV-2视为“底滴”。


冰冻电子显微镜?结构分析?听到这两个关键词,科技爱好者可能会觉得:火了很多年了,但是又能发现什么新的东西,不仅仅是换个材料再做一遍.


然而新科技的发展总是能让人哭出来,“知识贫乏限制想象力”!


“我们把SARS-CoV-2放在冰冻的电子显微镜下,每3张拍一张,一共拍41张,然后进行立体重建。”李赛告诉《科技日报》记者,每次旋转都必须与前一次高度一致,很难在轻微横向偏差的情况下实现高精度。


这种分布式拍摄方式类似于医学CT成像原理,只是前者采用电子衍射成像,后者采用射线衍射成像。


俗话说“知面不知心”。李赛坚持分析病毒的“心脏”。团队在病毒内部“闪出一个火炬”,穿过SARS-CoV-2的胶囊,直接命中内层的RNA及其缠绕结构,从而解决了世界上病毒独特的内部结构。


评论评论中称赞的评论者:这部作品展现了我迄今为止所见过的最完整的SARS-CoV-2形象!


3个学术“基石”,成就亚洲唯一


“冷冻电子显微镜不用买就能做这个工作。”李赛说,有必要对断层成像进行“精确校准”,并辅助结构分析技术,以便高精度地呈现新冠状病毒的亚结构。


2018年,在的推荐和石的介绍下,原本在牛津大学的回到清华建立了自己的实验室。


在此之前,李赛已经看到并分析了毒性更强的4级病毒,还拆解了几个3级病毒的结构。可怕的沙拉病毒和裂谷热病毒在李赛面前都露出了本来面目。


当非典来袭时,李赛坐不住了。他知道这几年努力打造的平台和团队,应该在实战中检验。


李赛通过史联系了正在武汉抗疫一线的,希望获得灭活的SARS-CoV-2用于电镜的研究。李兰娟院士立即安排团队与李赛联系。


通过对多聚甲醛的严格灭活,SARS-CoV-2“死了”,但他依然保持了原来的样子活着。随后,灭活病毒通过严格程序进入清华大学实验室。


要拍摄SARS-CoV-2的“透视照片”,必须具备多年病毒研究、冷冻电镜层析技术和亚纳米分辨率结构分析技术的经验。这一研究领域在国际上非常先进,李赛实验室是目前亚洲唯一具有这一能力的研究团队。


100TB数据高强度分析


绘制新冠病毒“大众脸”


跑,跑,往前跑。


得到病毒株后,这是李赛和他的团队的状态。他们每周的工作时间超过120小时。4月,该团队成功收集了两个


研究过程进入计算分析阶段,即通过亚断层图像平均法获得高分辨率结构。“包膜病毒和非包膜病毒最大的区别在于,前者有毒,后者像霉菌一样。”李赛说,包膜病毒对人类的危害更大。


病毒的核心特征是什么?需要重构病毒,浓缩核心特征,最后画出SARS-CoV-2的“公众脸”。


2300病毒的三维图像中,哪些尖峰蛋白很有代表性?李赛和他的团队开始手工采摘,这是一个具有“工匠”特征的作品。结合以往其他病毒研究人员积累的经验,选择了病毒表面的5万个尖峰蛋白进行下一步的蛋白分析。


经过整体和局部的综合分析,SARS-CoV-2的“狡猾”本质无疑暴露无遗。——表面的穗蛋白很少,平均不到30个,但可以自由行走和旋转。


“在人类认知范围内,我第一次看到这样的荚膜病毒。”李赛说,蛋白质旋转的特性允许SARS-CoV-2在攻击细胞时自由调整其方向并与受体结合。“两全其美”的特点使其极具感染力。


稀疏的表面蛋白和三种不同构象的蛋白也给了病毒一种“刺籽”般的抓力。如果穗蛋白过密或者形状相同,就会有规律地像个球,很难附着感染细胞。


3路战队同题竞争


只有中国团队把人类认知推进“深核”


没有对比,不知道深浅。


6月,颜宁给李赛打电话时,两个国际小组已经完成了病毒表面重建。李赛在4月份完成了这项工作,但他坚持不先发表,而是继续深入“核心”。


遗传物质决定了生命体的特征。冠状病毒是目前已知的所有RNA病毒中RNA最长的,有近3万个核苷酸。是怎么做到的?


李赛团队的目光转向了含有RNA的骨架蛋白。


“这些领域目前还没有被研究过。”李赛说,在重塑核糖核蛋白复合物时,没有可能的期望和参考。所有蛋白质的构象都依赖于已有的基础知识。就像没有藏宝图的探险。


但凭借缜密的思考和以往的经验,李赛带领学生挑选了2万种核糖核蛋白。


“大部分都需要我亲自挑选,因为我们对内部蛋白质的了解太少,而这些蛋白质又像病毒里的一串葡萄一样挤在一起,必须高精度区分,以免误圈其他蛋白质。”李赛说。


SARS-CoV-2在胶囊中的蛋白质组越来越清晰,呈现出“巢中卵”的结构。因为它们含有RNA,就像病毒的邪恶生命一样,安静而稳定的姿态与囊外蛋白质的张牙舞爪大相径庭。


在SARS-CoV-2的“老窝”里,超长RNA被紧紧缠绕,蛋白质为RNA的骨架提供了强烈的规律性感。它们以六聚体的“鸟巢”形式排列在囊膜上,在球体中心呈正四面体的“金字塔”形状。这样,SARS-CoV-2不仅解决了将高达其体长100倍的核酸放入体内的几何问题,还增强了身体面对人体外不可预测的挑战的能力。


人类建筑师看到这一幕,可能会忍不住赞叹“鬼斧神工”。


“核蛋白的规则排列有助于容纳超长RNA;当病毒攻击宿主时,它可以有序地释放RNA而不被破坏。”李赛说,你可以想象,当它们攻击时,会变成旋转的线轴,高速输出会感染新的宿主,占领城市。


只有“洞悉”


才能发现不一样的真相


很多学者断言人类对SARS-CoV-2了解甚少。


正因为如此,学术界对不同的问题有不同的答案。


比如一种叫CR3022的中和抗体对SARS-CoV-2的抑制能力。3月,《科学》杂志发表了一篇显示其强大中和能力的文献。后来,其他小组发现CR3022对活病毒缺乏中和作用。


为什么研究结果自相矛盾?原来前者中和试验用的是重组病毒蛋白体外,后者用的还是病毒。


“SARS-CoV-2的高精度完整结构图向我们展示了它的表面蛋白会改变面貌:抗原暴露、抗原掩埋、膜融合。体外重组只能加速


这可能是由于活病毒的失活,破坏了病毒本身的蛋白质结构,导致其S1亚基脱落,S2亚基与膜融合后发生构象变化李赛说。


高精度病毒完整结构图有助于人类开发出更高效的疫苗。“目前灭活疫苗的灭活方法可能不会给病毒的尖峰蛋白留下‘全尸’,这在理论上将影响其刺激中和抗体的效果。”李赛说,这些都是可以深入研究的工作。


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李赛团队已经将这种新型冠状病毒的高清3D结构上传到结构生物学数据库EMDB,供全球免费下载,帮助开展科普教育、科学研究和疫苗开发。


文中图片由清华大学李赛实验室提供


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编辑:朱学森SN240